DE ARAUJO JUNIOR, RAIMUNDO FERNANDES; EICH, CHRISTINA ; JORQUERA, CARLA ; SCHOMANN, TIMO ; BALDAZZI, FABIO ; CHAN, ALAN B. ; CRUZ, LUIS J. . Ceramide and palmitic acid inhibit macrophage-mediated epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer. MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY, v. 468, p. 153-168, 2020.
Abstract
Accumulating evidence indicates that ceramide (Cer) and palmitic acid (PA) possess the ability to modulate switching of macrophage phenotypes and possess anti-tumorigenic effects; however, the underlying molecular mechanisms are largely unknown. The aim of the present study was to investigate whether Cer and PA could induce switching of macrophage polarization from the tumorigenic M2- towards the pro-inflammatory M1-phenotype, and whether this consequently altered the potential of colorectal cancer cells to undergo epithelial–mesenchymal transition (EMT), a hallmark of tumor progression. Our study showed that Cer- and PA-treated macrophages increased expression of the macrophage 1 (M1)-marker CD68 and secretion of IL-12 and attenuated expression of the macrophage 2 (M2)-marker CD163 and IL-10 secretion. Moreover, Cer and PA abolished M2 macrophage-induced EMT and migration of colorectal cancer cells. At the molecular level, this coincided with inhibition of SNAI1 and vimentin expression and upregulation of E-cadherin. Furthermore, Cer and PA attenuated expression levels of IL-10 in colorectal cancer cells co-cultured with M2 macrophages and downregulated STAT3 and NF-κB expression. For the first time, our findings suggest the presence of an IL-10-STAT3-NF-κB signaling axis in colorectal cancer cells co-cultured with M2 macrophages, mimicking the tumor microenvironment. Importantly, PA and Cer were powerful inhibitors of this signaling axis and, consequently, EMT of colorectal cancer cells. These results contribute to our understanding of the immunological mechanisms that underlie the anti-tumorigenic effects of lipids for future combination with drugs in the therapy of colorectal carcinoma.
Resumo
Evidências acumuladas indicam que a ceramida (Cer) e o ácido palmítico (PA) possuem a capacidade de modular a troca de fenótipos de macrófagos e possuem efeitos antitumorigênicos; no entanto, mecanismos moleculares subjacentes são amplamente desconhecidos. O objetivo do presente estudo foi investigar se Cer e PA poderiam induzir a troca da polarização de macrófagos M2 tumorigênico em direção ao fenótipo M1 pró-inflamatório, e se isso consequentemente alterava o potencial de células cancerígenas colorretais sofrerem transição epitelial-mesenquimal (EMT), uma marca registrada da progressão tumoral. Nosso estudo mostrou que os macrófagos tratados com Cer e PA aumentaram a expressão dos CD68, marcadores de macrófagos 1 (M1) e a secreção de IL-12 e reduziram a expressão dos marcadores de macrófagos 2 (M2), CD163 e IL-10. Além disso, Cer e PA aboliram o EMT induzida por macrófagos M2 e a migração de células cancerígenas colorretais. Em nível molecular, isso coincidiu com a inibição da expressão de SNAI1 e vimentina e a regulação positiva da caderina-E. Além disso, Cer e PA atenuaram os níveis de expressão de IL-10 em células cancerígenas colorretais co-cultivadas com macrófagos M2 e regularam negativamente a expressão de STAT3 e NF-kB. Pela primeira vez, nossos achados sugerem a presença de um eixo de sinalização IL-10-STAT3-NF-κB em células cancerígenas colorretais co-cultivadas com macrófagos M2, imitando o microambiente tumoral. É importante ressaltar que PA e Cer foram poderosos inibidores desse eixo de sinalização e, consequentemente, do processo de EMT das células de câncer colorretais. Esses resultados contribuem para o entendimento dos mecanismos imunológicos subjacentes aos efeitos antitumorigênicos dos lipídios para futura combinação com fármacos na terapia do carcinoma colorretal.
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