TMA - Tissue Microarray

Cultura Celular

Câncer

Carcinoma

Os carcinomas são tumores malignos compostos de células epiteliais modificadas, indicando que a origem desses tumores seja epitelial. O termo também abrange as neoplasias de origem celular desconhecida, mas que apresentam certas características moleculares, celulares e histológicas que são típicas de células epiteliais, como a produção de citoqueratina, filamentos intermediários ou estrutura específica como estratificação e pseudo-estratificação.

O carcinoma in situ (CIS) é um carcinoma restrito ao epitélio que ainda não invadiu a membrana basal do epitélio. Trata-se de um câncer pré-invasivo, que ocorre quando as alterações displásicas envolvem toda a espessura do epitélio. É, na verdade, um processo patológico, que pode inclusive evoluir para um carcinoma invasivo. Quando esse carcinoma cresce demasiadamente, as células displásicas rompem a membrana

basal e deixam de ser chamadas CIS, tratando-se de carcinomas invasivos de fato. Múltiplas mutações que ocorrem nessas células quando ainda são in situ (carcinoma in situ), confere-lhes um caráter maligno (invasão e metástase). Ele pode ser tratado por remoção cirúrgica total por meio de ressecção, crioterapia ou tratamento com laser. É possível que ele retroceda sob certas condições.

[Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

 

Epitélio cervical normal. Epitélio estratificado pavimentoso.

[Imagem adaptada de Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Carcinoma in situ do colo uterino. Alterações displásicas se extendem por toda a camada epitelial. Presença de atipias nucleares e figuras de mitose. Padrão celular pleomórfico, com desorganização da arquitetura em camadas e perda da estratificação, conforme ressaltado no retângulo. Círculo indica comprometimento glandular, caracterizando extensão glandular do carcinoma in situ. No entanto, não há invasão da membrana basal (asterisco).

 [Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Maior aumento de carcinoma ins situ do colo uterino, evidenciando intensa atividade mitótica.

Adenocarcinoma

Trata-se de uma neoplasia epitelial que se origina em tecidos glandulares. Ainda que não se tenha iniciado em uma glândula, o tumor recebe essa classificação desde que se diferencie em células com propriedades

excretórias. Tumores de glândulas endócrinas geralmente são referidos como  tumores neuroendócrinos, ao invés de adenocarcinomas.

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  [Imagem adaptada de Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Destaque do adenocarcinoma de pulmão. Neoplasia com padrão glandular e células com bastante pleomorfismo, conforme indicado nos círculos. Observa-se basofilia e atipias nucleares, indicativo de padrão proliferativo desorganizado.

 [Ciências Morfológicas http://cienciasmorfologicas.blogspot.com/] 

Tecido pulmonar normal, com arquitetura preservada. Observam-se bem menos células e o padrão glandular não revalece.  a: Bronquíolo Terminal; b: Bronquíolo Respiratório; c: Ducto Alveolar; d: Saco alveolar; e: Alvéolo.

Carcinoma ductal de mama

[Imagem adaptadade WebPath http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

O carcinoma ductal de mama apresenta um aspecto bastante infiltrativo. O aspecto macroscópico mostra área clara bastante enrijecida (seta) devido à reação desmosplástica produzida pela neoplasia, com crescimento de tecido fibroso.

 [Imagem: http://www2.uah.es/practicas_citologia_histologia/mamaratalactante.htm]

Aspecto histológoco de mama normal.

[Imagem adaptadade WebPath http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Aspecto histológico do carcinoma ductal de mama. Células pleomórficas com aspecto glandular (seta preta); abundante produção de colágeno (seta vermelha) advinda da desmoplasia.

 [Imagem adaptadade WebPath http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Aspecto infiltrativo do adenocarcinoma de mama. Calcificação distrófica destacada.

 

Carcinoma papilífero da tireóide

O carcinoma papilífero de tireóide corresponde a 80% dos cânceres de tireóide, se desenvolve nas células foliculares e tem crescimento lento.

As células tendem a dispor-se ao longo de eixos conjuntivo-vasculares ramificados, formando papilas. As células costumam ser cubóides ou colunares baixas, uniformes e bem diferenciadas.  Atualmente, a arquitetura papilífera não é mais considerada o critério decisivo para o diagnóstico deste tipo de tumor, dando-se maior importância às características nucleares. O tumor mais comum de tireóide é o papilífero. O tratamento está bem estabelecido com boas perspectivas de controle desse câncer. 

 [Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Arquitetura papilífera em carcinoma de tireóide.

  [Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Carcinoma papilífero em maior aumento.

 [Imagem: Ciências Morfológicas http://cienciasmorfologicas.blogspot.com/]

Tireóide normal. Círculo tracejado: Folículo; seta: Células foliculares

Melanoma

Representa 5% dos tipos de câncer da pele, sendo o mais grave. O melanoma origina-se nos melanócitos, células localizadas na epiderme, responsáveis pela produção de melanina. A maior parte é originária da pele, embora alguns possam ter ocorrer no globo ocular, derivados de melanócitos presentes na coróide.

 [Imagens: Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/]

Carcinoma epidermóide

Os carcinomas epidermóides podem originar-se de epitélio escamoso ou de outros tipos de epitélio que tenham sofrido metaplasia para epitélio escamoso, como ocorre, por exemplo, com o epitélio cilíndrico ciliado (mucosa brônquica) ou epitélio simples mucoso (endocérvice). 

O carcinoma epidermóide brônquico se caracteriza pela substituição do epitélio pseudo-estratificado ciliado por um epitélio escamoso. Uma metaplasia escamosa atípica, originária de um estímulo nocivo externo como o ato de fumar, pode gerar uma displasia, que se converterá num câncer.

 [Imagem: Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/] 

  [Imagem: Anatpat - Unicamp http://anatpat.unicamp.br/] 

Distinção entre o epitélio brônquico normal, com epitélio pseudoestratificado ciliado; do epitélio neoplásico estratificado escamoso(infiltrando a submucosa).

Sarcomas

O sarcoma é um câncer que se desenvolve a partir da transformação de células de origem mesenquimal. Desse modo, os sarcomas englobam tumores de osso, cartilagem, gordura, músculo, vasculares e hematopoiéticos. Eles seguem uma graduação de intensidade dividida em baixa, intermediária e alta, levando em conta certas características celulares e subcelulares. Os Sarcomas de baixa gradação são, em geral, tratados cirurgicamente, embora se utilize rádio ou quimioterapia. Sarcomas de intermediária e alta gradações são tratados com combinação de cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia.

Histologicamente, pode apresentar um padrão celular bastante pleomórfico, com células variando em tamanho e forma, assim como seus núcleos, que geralmente se apresentam aumentados. Esse pleomorfismo está diretamente relacionado com o grau de indiferenciação que a célula atinge, sendo um indicador da evolução do tumor. 

 [Imagem adaptada de WebPath - http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Sarcoma com padrão celular bastante pleomórfico, constatado pela variedade de tamanhos das células destacadas no retângulo. Nos círculos, células com núcleos bastante aumentados e hipercromáticos, indicativo de grande atividade mitótica, própria das neoplasias malignas.

Linfangiossarcoma

É um câncer raro que ocorre em casos de longa data de linfedema primário ou secundário. O sarcoma aparece, primeiramente como uma marca de arranhão, com um nódulo macio em sua extremidade, evoluindo para uma necrose extensiva, que abrange tanto a pele como o tecido subcutâneo.

 [Imagem: www.scielo.com.br]

Angiossarcoma

O angiossarcoma é uma neoplasia maligna de células endoteliais que revestem as paredes de vasos. Quando relacionado a vasos sanguíneos, é um  hemangiossarcoma; quando se trata de vasos linfáticos, fala-se em linfangiossarcoma.

Por sua origem típica, é bastante propenso a causar metástases em órgãos distantes, sobretudo os viscerais. Hemangiossarcomas freqüentes são os de fígado e de coração.

 [Imagem: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-76382000000200013]

Os angiossarcomas primários de coração localizam-se em átrio direito em 93% dos casos, com invasão precoce de cavas, valva tricúspide ou pericárdio.

  [Imagem adaptada de http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-76382000000200013]

Aspecto histológico de hemangiossarcoma de átrio direito. Presença de anastomoses vasculares; padrão bastante proliferativo e bastante atipia das células vasculares, conforme mostram os padrões celulares observados no círculo vermelho. Setas mostram o endotélio igualmente pleomórfico.

Condrossarcoma

O condrossarcoma é um tumor maligno produtor de cartilagem. Aproximadamente 25% dos cânceres do sistema esquelético são condrossarcomas. 

 [Imagem adaptada de http://tumorosseo.com.br/classificacao/condrossarcoma]

Condrossarcoma. Presença de tecido cartilaginoso em excesso margeando o osso (setas); células muito proliferadas e com aspecto desorganizado reforçam as características de neoplasia.

  [Imagens adaptadas de http://tumorosseo.com.br/classificacao/condrossarcoma]

As radiografias são o melhor método diagnóstico do condrossarcoma. A presença de calcificação ou massa em partes moles é indicativo de condrossarcoma.

Osteossarcoma

O osteossarcoma é uma neoplasia maligna que surge a partir de células de origem mesenquimal e exibem diferenciação osteoblástica, produzindo osteóide de forma indevida.  Esse osteóide é capaz de se propagar para outros órgãos, sobretudo os pulmões. 

[Imagem adaptada de WebPath - http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Grande massa no fêmur causada por osteossarcoma.

 [Imagem adaptada de WebPath - http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Osteossarcoma. Presença de osteóide (*) e o grande pleomorfismo celular e nuclear, conforme indicam os núcleos circulados sugerem padrão de diferenciação compatível com essa neoplasia.

 

Tecido ósseo normal. matriz óssea (cC ou *) VS:vaso sanguíneo, cC:cartilagem calcificada, Ot:osteoblasto, Oc:osteócito. Padrão celular mais homogêneo e com menos células.

Lipossarcoma

O lipossarcoma é uma neoplasia maligna de tecido adiposo, originada principalmente em tecidos moles profundos. Sítios comuns são o retroperitônio e a coxa. Acontecem mais freqüentemente em adultos de meia idade e mais velhos. O tratamento geralmente é cirúrgico.

 [Imagem: WebPath - http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Lipossarcoma de grande volume.

 [Imagem adaptada de http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Lipossarcoma relativamente indiferenciado. Permite, no entanto,  a identificação da célula de origem (lipoblasto). Os círculos revelam núcleos pleomórficos e bastante aumentados, indicando padrão de malignidade neoplásica.

[Imagem adaptada de http://www.teliga.net/2009/09/o-tecido-adiposo.html]

Tecido adiposo normal, com padrão celular mais homogêneo e núcleos menores que os dos adipócitos neoplásicos.

Fibrossarcomas

[Imagem adaptada de WebPath: http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Fibrossarcomas são tumores derivados de tecido conjuntivo fibroso, geralmente caracterizados por fibroblastos em proliferação ou células fusiformes anaplásicas. Na imagem acima, destaca-se uma grande massa fibrosa maligna (seta) localizada na perna (tíbia e fíbula identificados com asterisco e ponto, respectivamente), com limites pouco definidos em relação ao tecido sadio. 

[Imagem adaptada de WebPath: http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html]

Sarcoma, provavelmente um fibrossarcoma  identificado pelo método himunohistoquímico de coloração por vimetina. As células neoplásicas, identificadas por seu padrão pleomórfico, invadem o tecido muscular (seta), representado pelas fibras rosadas e identificadas por asterisco.

 [Imagem adaptada de http://tumorosseo.com.br/classificacao/Fibrossarcoma]

Fibrossarcoma em H&E, com acentuada presença de tecido conjuntivo interposto (seta) entre as fibras musculares (asterisco).

 [Imagem adaptada de http://cienciasmorfologicas.blogspot.com/search/label/Tecido%20Muscular]

Tecido muscular normal. Fibras em corte transversal (a) e longitudinal (b) com bem menos tecido conjuntivo interposto.

 

Invasão, metástase e angiogênsese da matriz extracelular.

Quando se instaura um processo maligno, onde ocorreu alterações em todos as camadas do epitélio, dependo do perfil e das características do tumor, este pode romper a membrana basal, invadir a matiz extracelular e se disseminar para outros tecidos.

  O primeiro passo para que o tumor invada a matriz extracelular, é a diminuição da expressão de E caderinas (A), responsáveis pela união das células, levando assim a um afrouxamento das mesma e as deslocando. As células tumorais começam a expressar componentes na sua membrana, as integrinas, que permite que as células interajam com os componentes da matriz.

  Após esta interação as células malignas começam a secretar colagenases tipo IV, que degradam os componentes da matriz extracelular, desestruturando e permitindo assim a invasão das células, esta invasão é mediada por fatores de mobilidade autócrinos.

(Robbins & Contran 2005) 

Uma vez na circulação sanguínea, as células do tumor, migram ate o novo local de implantação do tumor, essa escolha para nova inserção no tecido é mediado pela expressão de  receptores específicos nos tecidos, CSCR4 e CCR7, pelo microambiente do tecido, se este favorável ocorre a implantação, como também o perfil de quimiocinas específicas  e seus receptores, permitindo assim que cada tipo de tumor tenha um tropismo em relação ao tecido.

Uma vez no local de implantação, o tumor adere ao endotélio, esta adesão mediada por CD44, integrina . Após a adesão as células penetram na membrana endotelial  e se inserem no tecido. O passo seguinte dessa cascata é a angiogênese tumoral, para que o tecido supra as necessidades do tumor em termos de oxigenação.

 O organismo desenvolve resposta imunológica ao desenvolvimento e migração das células tumorais. Essa resposta é mediada por linfócitos T citotóxicos (LTc), que com ajuda das células NK secretam IFNy, que ativam macrófagos para liberação de mais citocinas. Os Linfócitos T citotóxicos agem destruindo a célula tumoral pela via perforina-granzima. Outros mecanismos efetores caracterizam-se pela ação das NK contra as células malignas subreguladoras de MHC I e a síntese de anticorpos que ativam o sistema complemento para que ocorra a lise das células transformadas.

Todos esses mecanismos efetores, não se mostram muito eficientes pois as células tumorais desenvolvem mecanismos de evasão da resposta imune, como por exemplo: desenvolvimento preferencial das células com menor potencial de antigenicidade; ausência da expressão do co-estimulo, necessário para ativar os LTCs;  glicocalix contendo ácido sialíco ocorrendo o mascaramento de antígenos e receptores e a expressão de ligante de Fas que induz a apoptose dos LTC.

Metástase

As metástases são implantes tumorais separados do tumor primário em um outro sítio anatômico. A metástase caracteriza uma neoplasia como sendo maligna porque as neoplasias benignas não metastatizam, uma vez que, nas neoplasias malignas são formadas células com fenótipo altamente maligno (auto-suficiência dos sinais de crescimento; insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento; evasão a apoptose; defeitos no reparo do DNA e potencial infinito de replicação). A disseminação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura.

A disseminação dos tumores pode ocorrer através de uma das três vias: implante direto nas cavidades corporais ou nas superfícies (característico de carcinomas); disseminação linfática (carcinomas e sarcomas); e disseminação hematogênica (típica dos sarcomas).

Metástase pulmonar (Melanoma de pele) – Neoplasia bem delimitada e parcialmente pigmentada. Via de disseminação hematogênica.

Pulmão normal

Pele Normal

Melanoma da pele

Fontes:

Imagens: Anatpat – Unicamp

Texto: Robbins e Cotran: Patologia: Bases Patológicas das Doenças, 2005.

Cascata metastática

Para que as células tumorais se soltem de uma massa primária, penetrem nos vasos sanguíneos ou linfáticos e produzam um segundo crescimento tumoral num local à distância, elas devem seguir uma série de etapas.

Imagem e Texto: Robbins e Cotran: Patologia: Bases Patológicas das Doenças, 2005.